Gegen Mitte des 19.Jahrhunderts wuchs sowohl das britische als auch das us-amerikanische Interesse an Nicaragua.
Im kalifornischen Goldrausch war Nicaragua zu einer wichtigen interozeanischen Handelsroute zur Westküste der USA geworden.
Als Gegengewicht zu britischen Siedlern, die 1848 San Juan del Norte (Greytown) besetzt und die nicaraguanischen Regierungsvertreter von dort vertrieben hatten, ermutigte die nicaraguanische Regierung eine us-amerikanische Präsenz im Land. Sie vergab die Rechte an dieser Route an Cornelius Vanderbilt, und darüber hinaus auch für 12 Jahre die Exklusivrechte am Bau eines Kanals, der die Lücke des Wasserweges zwischen San Juan del Norte und San Juan del Sur schließen sollte. Während der Bauzeit erhielt er die alleinigen Nutzungsrechte an der kombinierten Land-/ Wasserroute zur Beförderung von Passagieren aus dem Osten der USA nach Kalifornien.

Den folgenden Konflikt zwischen britischen und us- amerikanischen Wirtschaftsinteressen legten die Regierungen beider Länder in einem bilateralen Vertrag bei, der ohne Einbeziehung der nicaraguanischen Regierung zustande kam. Deren Erwartungen, ökonomische Vorteile aus der Transportroute zu ziehen, erfüllten sich nicht. Das Unternehmen samt der Häfen, Schiffe, Hotels und Restaurants entlang der Route blieb unter britischer bzw. us-amerikanischer Kontrolle.

Die anhaltenden Auseinandersetzungen zwischen den Parteien der Konservativen und der der Liberalen bereiteten schließlich die Bühne für eine der denkwürdigsten Invasionen in der Geschichte des Landes. 1855 sahen sich die Liberalen Leóns einer drohenden Niederlage gegen die konservativen Truppen Granadas gegenüber und riefen den berüchtigten Abenteurer William Walker zu Hilfe, der mit 60 Begleitern wenige Wochen später in San Juan del Sur eintraf. Seiner modern bewaffneten Truppe gelang es, einen Dampfer der Vanderbilt Gesellschaft auf dem Nicaragua-See zu kapern.

Mit einem überraschenden Angriff von der Seeseite gelang es ihnen, Granada zu erobern. Walker machte sich daraufhin zum Oberbefehlshaber der Truppen.
Zwei Regierungsangehörige wollten mit  Walkers Hilfe Vanderbilts Transportgesellschaft unter Kontrolle bringen, was ihnen auch gelang.
Die neue Regierung, die 1856 von Liberalen gebildet wurde, ernannte Walker gar zum Präsidenten des Landes.

Ausgestattet mit erheblicher Macht annullierte Walker die Transport-Konzession der amerikanischen „Vanderbilt Steamship Company“ und vergab die Transitrechte auf 25 Jahre an seinen Begleiter und Partner Edmond Randolf. Um sich der Unterstützung der us-amerikanischen Südstaaten zu vergewissern, suspendierte Walker 1857 die nicaraguanischen Anti-Sklaverei-Gesetze, und seine Regierung wurde von der der USA prompt diplomatisch anerkannt. Dies veranlasste eine Koalition zentralamerikanischer Staaten, mit finanzieller Unterstützung Vanderbilts, William Walker den Krieg zu erklären. Walker entging der Gefangennahme, indem er sich der US-Marine ergab. Walkers erneuten Invasionsversuch im November 1857 beendete der Kommandeur der us-amerikanischen Karibikflotte, Commodore Pauling, der Walker zur Aufgabe zwang und erneut in die USA zurückbrachte. Seine letzte Expedition, die Walker 1860 von New Orleans aus unternahm, endete im honduranischen Trujillo, von wo aus er erneut nach Nicaragua vordringen wollte. Als seine Begleiter mangels Erfolg begannen, zu desertieren, wandte er sich hilfesuchend an einen britischen Schiffskommandeur, der ihn den honduranischen Behörden auslieferte, die William Walker vor ein Kriegsgericht stellten und erschossen.
Was als Streit zwischen Liberalen und Konservativen begonnen hatte, brachte die beiden Parteien letztlich im Kampf gegen die ausländischen Invasoren näher.
Die Liberalen zahlten jedoch den Preis dafür, dass sie Walker ins Land gerufen hatten. Für die kommenden drei Jahrzehnte wurde Nicaragua von den Konservativen regiert.
Die Zerstörungen und die Instabilität, die der Krieg gegen Walker Nicaragua gebracht hatten, beeinträchtigten auch die Transitroute so weit, dass sie nach der fünfjährigen Schließung zwischen 1857 und 1862 im April 1868 schließlich gänzlich aufgegeben wurde.
Das Projekt, einen Kanal zwischen den beiden Ozeanen zu bauen, blieb zwar bis zum Ende des 19.Jahrhunderts im Interesse der USA, als jedoch die Roosevelt Administration 1902 dazu überging, einen Kanalbau in Panama zu favorisieren, waren alle ernsthaften Diskussionen über einen nicaraguanischen Kanal beendet.