Obwohl die Comuneros in der Literatur häufig als Vorläufer der Unabhängigkeitsbewegung gesehen werden, hatten sie lediglich Reformen, nicht aber die Unabhängigkeit von Spanien gefordert, was auch in ihrem Kampfruf “¡Viva el rey y muera el mal gobierno!” (Es lebe der König und nieder mit der schlechten Regierung!) zum Ausdruck kam.

Erst als Napoleon im Zuge seiner Eroberungskriege 1808 seinen Bruder Joseph auf den spanischen Thron setzte, stellten die Kreolen die Legitimität der spanischen Vorherrschaft in Frage und forderten Autonomie.

Analog zum Mutterland, in dem sich eine so genannte Junta Suprema gegründet hatte, um die Legitimität des abgesetzten Königs Ferdinand VII zu gewährleisten, bildete sich in zahlreichen kolumbianischen Städten eine so genannte Junta Suprema de Gobierno.

Die Führungseliten der in Amerika Geborenen (Kreolen) fanden sich in Santa Fé de Bogotá zusammen und organisierten am 20. Juli 1810 einen Aufstand, dessen Jahrestag bis heute in Kolumbien als Nationalfeiertag begangen wird.

Dennoch sollte es noch Jahre dauern, bis die Unabhängigkeit tatsächlich erlangt wurde.

Zwar hatte es in Venezuela 1811/12 und 1813/14 zwei Versuche gegeben, eine Republik zu gründen, doch mit der Rückkehr von Ferdinand VII auf den spanischen Thron, der einen extremen Absolutismus mit Hilfe von Folter und Inquisition durchsetzte, wurden die Unabhängigkeitsbewegungen in Südamerika zerschlagen und Simón Bolívar, charismatischer Anführer der zweiten venezolanische Republik, ging nach Jamaika ins Exil.

Erst als der Gran Libertador 1816 zurückkehrte, wendete sich das Blatt: Bolívar gelang es, die antispanischen Truppen unter seinem Kommando zu vereinen und ins Kernland des Vizekönigreiches Neu-Granada vorzudringen. Nach der entscheidenden Schlacht von Boyacá (im Nordosten Kolumbiens), die eher einem Überrumplungsmanöver als einer Schlacht glich, verließ der spanische Vizekönig das Land und Bolívar wurde zum ersten Präsidenten einer großkolumbianischen Republik. Zu deren Territorium gehörten bis zu ihrem Zerfall (1830) in drei Staaten neben Neu-Granada auch Venezuela und Quito.

Mit der Unabhängigkeit hatte das kolumbianische Territorium, das nie Nationalstaat war, das verbindende Element der spanischen Krone verloren, und bald traten die Interessengegensätze der verschiedenen gesellschaftliche Gruppen und Regionen offen zu Tage.

Gesellschaftlich standen sich die konservativen und die liberalen Kräfte gegenüber, die den Interessen der kirchentreuen Großgrundbesitzer und der Vorstellung von einem zentralistischen Staat bzw. den Interessen der Händler und Kaufleute, die für eine Säkularisierung und einen föderativen Staat eintraten, entsprachen.

Territorial begünstigte die von den Liberalen durchgesetzte und auf maximalen Föderalismus zielende Verfassung von 1863 die Reduzierung des Staates auf einen losen Verbund souveräner Teilstaaten (Antioquia, Bolívar, Boyacá, Cauca, Cundinamarca, Magdalena, Panama, Santander und Tolima).

Daher spricht man über den Zeitraum von 1820 bis 1902 auch vom Jahrhundert der Bürgerkriege. Als deren bedeutendster wird allgemein der als „Krieg der tausend Tage“ bekannte Konflikt angesehen, der binnen weniger als drei Jahren 100 000 Tote forderte (bei 4 Millionen Einwohnern). Er begann am 17. Oktober 1899 mit einem Angriff auf Bucaramanga, als sich der kriegslüsternde Flügel der Liberalen Partei gegen die konservative Regierung unter Manuel Antonio Sanclemente erhob. Santander blieb neben Tolima, Teilen der Küste und Panama Hauptschauplatz des Krieges.

Als die Kämpfe nach Niederlagen der Liberalen 1902 abebbten, starteten die Konservativen eine finale Offensive, die denjenigen Gegnern, die bereit waren, zu kapitulieren und ihre Waffen abzugeben, Begnadigung gewährte.

Nach Verhandlungen mit den Liberalen kam es am 24. Oktober 1902 zu dem auf der Hacienda Neerlandia unterzeichneten Friedensvertrag, in dem sich die Regierung u.a. verpflichtete, politische Gefangene freizulassen.

Der Krieg hinterließ ein ökonomisch und sozial verwüstetes Land.

Jedoch gelang es nicht, die Intervention der USA in Panama zu verhindern, die dort ihre strategischen und Handelsinteressen im Zuge des Kanalbaus bedroht sahen, und am 3.11.1903 erklärte sich Panama für unabhängig.