Die Schlacht von Boyacá am 7. August 1819 endete mit einem Sieg der Revolutionsarmee unter Simón Bolívar und brachte die Befreiung Nueva Granadas von der spanischen Kolonialherrschaft. Der spanische Vizekönig setzte sich daraufhin aus der Hauptstadt Bogotá nach Panama ab, wo er sein Regiment bis zu seinem Tod 1821 fortsetzte. Im Oktober 1821 verließen die spanischen Truppen Panama, um die Verteidigung der einträglichen Kolonie des Vizekönigreichs Peru zu verstärken.
Von den Erfolgen des lateinamerikanischen Befreiungskampfes erfuhren die Panamaer aus der nun erscheinenden freien Presse. Die Kleinstadt Los Santos kam mit ihrer Erklärung der offiziellen Deklaration vom 28. November 1821 in Panama Stadt um einige Wochen zuvor. Nun setzten Diskussionen ein, ob ein Zusammengehen mit Kolumbien einer Allianz mit dem traditionellen Handelspartner, der Noch-Kolonie Peru, vorzuziehen sei. Panama wurde schließlich ein aus zwei Provinzen bestehendes Department Kolumbiens. Als solches stellte es eine 700 Mann starke Truppe ab, die Bolívars Befreiungskampf in Peru unterstützen sollte.
Von den Maximen der Französischen Revolution, die auch die Unabhängigkeitsbewegungen in Lateinamerika beeinflussten, dominierte in Panama die Forderung nach Freiheit, als Freiheit des Handels.

So verstand sich Panama in der Union mit Kolumbien als Hansestaat, d.h. als autonomes, mit Handelsprivilegien ausgestattetes Gebiet.
1826 wählte Bolívar Panama als Austragungsort eines Kongresses mit dem Ziel der Bildung einer Föderation der Vereinigten Staaten von Lateinamerika.

Ein Zusammenschluss der ehemaligen spanischen Kolonien sollte Schutz vor etwaigen (spanischen) Interventionen bieten. Trotz Vorbehalten, die insbesondere Bolívar den USA aufgrund ihrer „neutralen“ Haltung im antikolonialen Befreiungskrieg und ihres Festhaltens an der Sklaverei entgegenbrachte, wurden auch Repräsentanten der USA zum Kongress eingeladen. Der Delegierte traf jedoch verspätet ein und dokumentierte bereits so die Missachtung, die seine Regierung dem politischen Entwurf eines panamerikanischen Staatenbündnisses entgegenbrachte. Dass die USA unter ihrer Forderung „Amerika den Amerikanern“ im Grunde „Amerika den Nordamerikanern“ verstanden, wurde deutlich. Der Kongress, an dem Mexiko, die zentralamerikanische Föderation, Kolumbien und Peru teilnahmen, entwarf einen Vertrag, der u.a. ein wechselseitiges Beistandsabkommen einschloss, die Unterzeichner zur friedlichen Beilegung interner Konflikte verpflichtete und den Ausschluss derjenigen Staaten vorsah, die ihre Regierungsform änderten. Der letzte Punkt sollte monarchistische Tendenzen abwehren. Eine Wiederaufnahme in das Staatenbündnis setzte die Einstimmigkeit der übrigen Mitglieder voraus.
Der Vertrag wurde lediglich von Kolumbien ratifiziert und trat nie in Kraft. Ein desillusionierter Bolívar, der danach noch mehrere vergeblich Versuche unternommen hatte, ein lateinamerikanisches Verteidigungsbündnis als Gegengewicht zu den erstarkenden Vereinigten Staaten zu formen, stellte kurz vor seinem Tod geradezu visionär fest: „Die USA scheinen von der Vorsehung dazu bestimmt zu sein, im Namen der Freiheit Elend über Amerika zu bringen.“